诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
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本期由中央党校（国家行政学院）中共党史教研部付吉佐，解码新时代十年历史性成就和伟大变革。
【文字实录】
从2012年到2022年，十年间，我们的国家和社会都发生了很大的变化。习近平总书记在党的二十大报告中，提到了16个方面的成就。这些成就，体现在我们日常生活的方方面面。大家都有哪些体会呢？我来分享一下我的体会。
2012年，我刚好大学本科毕业。那一年，我开始特别关注一个反映空气质量的指标，叫“PM2.5”。这个数值越高，说明空气质量越差。2013年1月15日，有媒体发布监测数据说，在全国74个监测城市中，有33个城市的PM2.5指数，都超过了300，这意味着，这些城市的空气，已经严重污染了。
2013年，我们开始了一系列延续至今的铁腕治污行动。效果呢，也是肉眼可见的，现在我们的天变得更蓝了、我们的山变得更绿了、我们的水变得更清了。拿我生活所在的城市北京来说，它曾经饱受雾霾之苦，有时难得出现一个蓝天白云的好天气，朋友们就会发朋友圈、晒美图。而现在，蓝天白云已是标配，曾经的奢侈品成为了日常品。我们国家生态环境领域发生的这些重大变化，也受到了国际社会的广泛关注。比如，美国彭博新闻社报道说，从2013年到2020年这7年，中国的空气质量改善幅度，相当于美国《清洁空气法案》实施30多年的改善幅度。
这十年，我感受最深的，是我从北京回老家，变得更快捷、更方便了。之前我乘坐的是K字头的绿皮火车，后来变成D字头的动车，再后来变成G字头的高铁。回老家的时间，也由最初的8小时，缩短到5小时，而后又缩短到3小时。现在，我早晨从北京出发，中午就可以回到家，吃上一碗妈妈包的热气腾腾的饺子。为什么会这样呢？因为我们建成了世界上最大的高速铁路网和高速公路网。遥想100多年前，革命先驱孙中山先生在他的《建国方略》中，曾经设想，建成16万公里的铁路和160万公里的公路，而如今，他的梦想已经被实现甚至被超越。截至到2020年，我国铁路营业里程已达15万余公里，其中高铁4万余公里，居世界第一；我国公路通车里程已达510万公里，其中高速公路15.5万公里，居世界第一。
这十年，我们在创新型国家建设方面也取得了很大的成就。我是一位航天爱好者，在工作之余还特别关注航天科技领域的发展情况。我大学毕业那会儿，中国刚刚实现奔月的目标，但是没有丝毫停歇，中国就决心自主开展火星探测。2016年，中国首次火星探测任务——“天问一号”获批立项，用了不到4年时间，便完成了探测器研制。2020年7月，天问一号发射成功，9个月后，成功着陆火星、开展巡视。通过一次任务就完成对火星的环绕、着陆和巡视三大目标，这在人类航天史上，是第一次。而且这十年，我们在电视上看到火箭升空的画面也明显增多了，那一次次的“点火”声，激动人心、震撼人心。从2020年5月到2022年8月，长征火箭连续103次发射成功。其中2021年中国航天发射任务55次，居世界第一。
这十年，我们的生活更便利了。记得上大学那会儿，我买书、买生活用品，还需要到实体店选购；而现在呢，我只需要在手机上下单，第二天就可以收到货物。这是十年前的我们所享受不到的便利。
这十年的成就，还有很多很多，比如说：我们国家的经济实力更强了，国内生产总值从54万亿元增长到114万亿元，经济总量稳居世界第二；我们的行政办事效率更高了，一大批行政审批事项被取消；我们的政治生态更清正了，一些歪风邪气、沉疴顽疾得到整治，反腐败斗争取得压倒性胜利并全面巩固；我们老百姓的医疗保障更好了、寿命更长了，人均预期寿命从74.8岁增长到78.2岁；同时，我们在国际上的朋友更多了，在国际上的话语权更大了，在国际上的地位更重要了。
总之，新时代十年的伟大成就，让我们更加自信了，让我们有了更多平视世界的底气，也让我们坚信，我们未来的生活会更加美好。
古人说：“看似寻常最奇崛，成如容易却艰辛。”什么意思呢？意思是说，看似最寻常的发展变化，背后却需要付出极其艰辛的努力。新时代这十年，正值中华民族伟大复兴战略全局与世界百年未有之大变局的交汇，面临的风险和挑战，可以说是前所未有的。比如说，在国际方面，“逆全球化”思潮愈演愈烈，“贸易保护主义”再次抬头，一些西方国家鼓吹与中国脱钩，并对中国进行讹诈、封锁和极限施压。在国内方面，中国的改革进入攻坚期、深水区，“好吃的肉都吃完了，剩下的都是难啃的硬骨头”，涉及到更多利益的调整和更深层次的矛盾。
所以说，新时代十年的伟大变革，决不是轻轻松松、敲锣打鼓就能实现的。那是因为，有以习近平同志为核心的党中央凝心聚力、审时度势、果敢抉择，团结带领全国各族人民撸起袖子加油干，对内全面加强党的领导和全面从严治党，以巨大的政治勇气深化改革，推进国家治理体系和治理能力现代化；对外全面推进中国特色大国外交，推动构建人类命运共同体，更加坚定地维护国家主权、安全和领土完整。中国这艘巍巍巨轮，更加行稳致远！
极不寻常、极不平凡的十年刚刚走过，新的历史任务已经到来了。习近平总书记在党的二十大报告中指出，“从现在起，中国共产党的中心任务就是团结带领全国各族人民全面建成社会主义现代化强国、实现第二个百年奋斗目标，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴”。苏轼有句词说得好，叫“一点浩然气，千里快哉风”。我们相信，中国共产党用伟大奋斗创造了百年伟业，也一定能用新的伟大奋斗创造新的伟业。
出品人：杨谷 林振义
总策划：陈建栋 孙晓莉
总监制：吴丛丛 黄伟
策划：蒋正翔 施墨
监制：张晞 李澍
统筹：韩丹 桑熙 陈航
编辑：徐倩阳 刘梦甜
编导：路天悦 梁爽 常世林
设计：王爱民 杨经国
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